我室王文涛副教授（陈月琴团队）揭示染色质结合的circRNA维持疾病低突变负荷的新机制

         DNA损伤应答（DNA damage response, DDR）是一个响应DNA损伤以防止其积累的复杂网络，其功能缺陷是疾病发生的典型特征之一。虽然靶向DDR通路已被视为一种治疗策略，但研究表明DDR抑制剂对某些低突变负荷疾病，例如混合谱系白血病（MLL-r白血病）——一种临床致命且难治的恶性肿瘤疗效有限。那么，低突变频率疾病是如何维持细胞内低突变负荷？探索低突变负荷疾病中突变维持机制，是否有助于开发新型治疗策略？

         为了回答这个问题，我们以混合谱系白血病为研究模型，鉴定了一组调控非同源末端连接（NHEJ）通路的染色质相关环状RNA（cacircRNAs）。有趣的是，与近期研究发现位于同源基因座、可形成circR-loops并引发DNA损伤的circRNAs不同，这群circRNA具有典型的内含子序列片段。cacircRNAs介导的NHEJ调控对满足MLL-r白血病进展期间的高DNA修复、低突变负荷需求至关重要。我们进一步选择ciCRLF3(2)进行功能研究。发现ciCRLF3(2)是NHEJ复合体中一个未被认知的新组分，它能将NHEJ调控因子招募至DNA损伤位点，支持白血病细胞的大量DNA修复。ciCRLF3(2)在MLL-r白血病中异常高表达且提示不良预后，靶向抑制ciCRLF3(2)可阻断NHEJ介导的DNA修复，从而引发DNA损伤并产生广泛的体内外抗癌效应。PDX模型进一步证实，清除ciCRLF3(2)能减轻白血病负荷。这些发现揭示了circRNA 在维持细胞内低突变负荷的功能机制，展现了cacircRNAs在DNA损伤修复和染色质生物学中的功能，为开发治疗MLL-r白血病等低突变负荷癌症的策略开辟了新途径。

       工作模型图：cacircRNA调控NHEJ通路介导DNA修复的功能机制。cacircRNA是新发现的NHEJ复合体组分，它们将NHEJ调控因子招募至受损DNA处并激活修复过程。沉默cacircRNA能显著破坏DNA修复、分化阻滞和增殖进程。

      近日，该成果以 “Chromatin-associated circRNA ciCRLF3(2) regulates cell differentiation blockage via activating non-homologous end joining–based DNA repair”为题发表在《Cell Death & Differentiation》学术期刊上。研究生浦可嘉，陈晓彤和朱顺鑫为本论文的共同第一作者，王文涛副教授和陈月琴教授为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和广东省基金等项目的资助。