Nat Commun丨张雁团队揭示舌鳞癌恶性进展新机制：舌肌细胞发生IL-17a依赖的成纤维细胞转分化

   近日，我室张雁教授团队在Nature Communications上发表了题为Transdifferentiation of tongue muscle cells into cancer-associated fibroblasts in response to tongue squamous cell carcinoma的研究长文。该研究首次揭示：在舌鳞状细胞癌（TSCC）的诱导下，本应抑制肿瘤细胞的舌肌细胞（TMCs）竟会发生“叛变”，通过转分化成为促进肿瘤生长和侵袭的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。研究团队进一步阐明了这一过程由IL-17a信号通路驱动，并鉴定出四个关键的转分化标志基因（Thbs1,Crabp1, Ifi205, Cxc15）。这一发现不仅颠覆了我们对CAF细胞来源的传统认知，也为攻克TSCC这一高侵袭性肿瘤提供了全新的治疗靶点。

一、研究背景：一个引人入胜的“悖论”

舌头主要由骨骼肌构成，大量研究表明，骨骼肌微环境天然具有抑制肿瘤细胞增殖的能力，堪称肿瘤细胞难以逾越的“禁区”。然而在临床上，中晚期舌鳞状细胞癌（TSCC）却表现出极强的肌肉浸润能力，预后极差。更令人困惑的是，在TSCC微环境（TME）中，本应存在的舌肌细胞大量消失，取而代之的是大量促进肿瘤恶性进展的纤维样细胞。

      这种“冰火两重天”的矛盾现象背后，究竟隐藏着怎样的秘密？TSCC细胞是否拥有某种“策反”宿主舌肌细胞的巧妙机制，将“抑癌土壤”改造为“促癌温床”？解析肿瘤微环境的细胞异质性与相互作用，是当前癌症研究的前沿热点。特别是，CAFs被认为是TME重塑的关键驱动力，能通过多种途径促进肿瘤侵袭。带着这些疑问，研究团队开启了这段探索之旅。

二、研究成果

1.顽强防御：舌肌细胞在癌症初期的确抑制TSCC 研究团队利用谱系追踪小鼠成功分离并培养了舌肌细胞（mTMCs），并在体外实验中确认，正常的舌肌细胞在初期能够显著抑制TSCC细胞的生长。这使得后续的发现更具颠覆性。

2.关键转折：舌肌细胞“叛变”为CAFs 研究团队通过分析临床TSCC样本，证实了癌巢区域舌肌大面积缺失，取而代之的是高表达PDGFRβ的CAFs。随后，当研究者将舌肌细胞与TSCC细胞进行非接触式共培养时，惊人的一幕发生了。

（1）形态剧变：原本细长的舌肌细胞，逐渐变为CAFs特有的纺锤形或星状。

（2）身份转换：细胞内，肌肉标志物（如MyHC, Desmin）表达量急剧下降，而CAF标志物（如Collagen IV, FAP, Vimentin）则显著上调。它们仿佛“脱下肌肉细胞工装，换上了成纤维细胞马甲”。

（3）功能逆转：这些“叛变”后的细胞开始大量分泌促进癌细胞转移的基质金属蛋白酶（MMP-2/9），并获得了强大的促进肿瘤细胞侵袭的能力。

3.多方证明：体内模型与单细胞测序的“双重锁定”

    为了在活体中证实这一“细胞叛变”事件，团队构建了精巧的实验体系：体内动态观察：利用4-NQO化学诱导的小鼠TSCC模型，他们动态地观察到，在从癌前病变到恶性肿瘤的演进过程中，舌肌细胞逐渐减少，而CAFs则同步增多。

    为了从更高分辨率上解析这一过程，研究团队通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术，揭示了细胞异质性和各细胞亚群之间的动态变化过程。通过对TSCC不同进展阶段的细胞进行测序，他们不仅精准描绘了间质细胞的动态演变图谱，还鉴定出四个在晚期CAFs中特异性高表达的关键基因：Thbs1, Crabp1, Ifi205, Cxc15。体外功能实验证实，在舌肌细胞中过表达这四个基因中的任何一个，都足以诱导其向CAF样细胞转化，并展示出促癌的不同功能。

    谱系追踪“抓现行”：更关键的是，利用转基因小鼠（Myf5-Cre; R26-tdTomato），将小鼠体内的舌肌细胞全部标记上红色荧光，随后研究者在形成的肿瘤中，直接观察到了同时表达红色荧光和CAF标志物PDGFRβ的细胞。这为“舌肌细胞→CAFs”的转分化过程提供了无可辩驳的体内直接证据。4.机制解码与治疗曙光：揪出“幕后黑手”IL-17a。

    转分化的“开关”究竟是什么？通过对scRNA-seq数据进行生物信息学分析，研究者发现IL-17信号通路在晚期CAFs中异常活跃。进一步实验证实，TSCC细胞自身就是IL-17a的重要来源。 激动人心的是，当研究者使用IL-17a抑制剂（司库奇尤单抗，Secukinumab）处理舌肌细胞-TSCC共培养体系时，舌肌细胞的转分化过程被有效阻断了。体内治疗实验也取得了同样喜人的结果：抑制IL-17a不仅显著减少了肿瘤内CAFs的数量、保留了健康的舌肌细胞，更重要的是，有力地抑制了肿瘤的生长。

三、研究总结与意义

    本研究系统性地描绘了TSCC微环境中一场关键的“细胞身份重塑”事件，其意义深远：

1. 理论创新：在CAF的起源上，研究突破了其主要来源于组织常驻成纤维细胞或上皮-间质转化的传统观念，首次将终末分化的肌细胞确定为CAFs的一个重要来源。这揭示了CAF起源的高度组织特异性，也为我们理解肿瘤微环境的复杂性和可塑性提供了全新观点，与近年来通过单细胞测序揭示不同癌症中CAF异质性的发现相呼应。

2. 临床价值：研究不仅发现了IL-17a是驱动这一恶性转化的关键“元凶”，还验证了靶向IL-17a是抑制TSCC进展的潜在有效策略。这为缺乏有效治疗手段的舌癌患者带来了新的希望。同时，鉴定出的Thbs1等四个标志基因，为未来TSCC的精准分型、预后判断和靶向治疗提供了宝贵的分子靶点。

3. 未来启示：该研究强调了肿瘤细胞与微环境内不同细胞类型间复杂的通讯网络在癌症进展中的核心作用。这启示我们，未来的癌症治疗或许不应仅仅聚焦于杀死肿瘤细胞本身，干预肿瘤对微环境的“腐化”和“改造”过程，尤其是阻断关键的细胞转分化事件，可能成为一种更具前景的创新治疗策略。 这项研究为我们深入理解肿瘤与微环境的复杂博弈提供了崭新的范例，也为开发更精准的癌症治疗策略点亮了新的方向。 该研究的第一作者是2016级林伟凡博士（目前就职于福建省三明学院）, 2023级博士生黄午桁为共同第一作者。中山大学生命科学学院郑凌伶教授（现就职于中山大学农业与生物技术学院）为共同通讯作者。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-61951-3