我院张擎团队揭示PRKCA/ABCB1双富集外泌体驱动慢性髓系白血病非突变耐药新机制
获得性耐药
2026年6月1日，我院张擎副教授团队在国际药学权威期刊Drug Resistance Updates上发表题为“PRKCA and ABCB1 dual-enriched exosomes are key drivers of drug resistance in chronic myeloid leukemia”的研究论文，首次从外泌体调控白血病血液环境的全新视角出发，揭示了外泌体在CML药物耐受中的调控作用及其富集PRKCA和ABCB1进而介导CML伊马替尼和阿霉素耐受的分子机制。
研究团队首先通过外泌体蛋白质谱分析发现，TKIs耐受的CML病人血浆外泌体中包含大量的肿瘤药物耐受调控蛋白，伊马替尼和阿霉素耐受的CML细胞来源外泌体均能促进药物敏感型CML细胞药物耐受并降低CML移植小鼠中伊马替尼和阿霉素治疗效果。通过联合外泌体蛋白质组和靶细胞转录组分析，研究团队发现药物耐受型CML细胞能够大量富集多药耐药蛋白ABCB1进入外泌体并通过介导药物外排促进药物敏感型CML细胞耐药。随后，研究团队发现，ABCB1进入外泌体并促进CML耐药依赖于PRKCA的存在，而MARCKS是介导PRKCA和ABCB1进入外泌体的关键，MARCKS先与PRKCA的C1区结合，随后PRKCA C2区与ABCB1结合，形成MARCKS-PRKCA-ABCB1的三蛋白复合体，进而介导PRKCA和ABCB1富集进入外泌体。机制上，PRKCA和ABCB1双重富集外泌体进入敏感型CML细胞后，PRKCA通过促进靶细胞脂肪酸代谢，激活AGE-RAGE通路，进而上调转录因子ETS1和FOXA1，促进PRKCA和ABCB1表达，最终外泌体直接递送以及PRKCA上调的ABCB1通过介导药物外排促进药物耐受。
图1. 外泌体富集PRKCA和ABCB1进而介导CML耐药的分子机制
该研究揭示了一套全新的非突变型CML旁路耐药机制，整套机制分为两条通路，快慢互补：一是外泌体直接向敏感细胞递送ABCB1，提升药物外排能力，形成短期快速耐药；二是长期稳定耐药，外泌体促进脂肪酸代谢，激活靶细胞AGE-RAGE通路，上调ETS1、FOXA1转录因子，从转录层面持续拉高PRKCA与ABCB1表达水平。两条通路相互配合，形成“直接递送+间接转录重塑”的双重路径协同稳固CML细胞耐药特性。临床意义上，该研究表明外泌体PRKCA和ABCB1能够预测CML药物耐受的发生，血浆外泌体中PRKCA和ABCB1的表达可作为CML药物耐受发生的联合预警靶标并在指导CML临床用药中具有重要潜在价值。
中山大学生命科学学院为该论文第一单位，我院博士后李飞、中山大学肿瘤防治中心林进飞和中山大学孙逸仙纪念医院田鹏为论文共同第一作者，中山大学生命科学学院张擎副教授、多伦多大学倪合宇院士和中山大学附属第七医院陈纯教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、青年基金和中国博士后科学基金特别资助等项目资助。
生命科学仪器设备共享平台为本研究提供了强有力支撑。其中，共聚焦显微镜（LSM880）精准捕捉外泌体内吞及蛋白共定位信号；透射电镜（JEM-1400）清晰呈现外泌体超微形态；流式细胞仪（CytoFLEX）高效完成膜蛋白表达、凋亡及外排功能的多参数检测；超速离心机（Optima L-100XP）确保了外泌体分离的纯度与得率；多功能读板仪（Tecan Spark）则稳定输出细胞活力和ELISA定量数据。
论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1368764626000725
